Sintesis, Transpot dan Ekskresi Kolesterol

Sintesis, Transpot dan Ekskresi Kolesterol, Salam farmasi indonesia, sebelumnya saya telah membagikan artikel mengenai Metabolisme Asilgliserol Dan Sfingolipid Serta Pengangkutan Dan Penyimpanan Lipid artikel ini masih berkaitan dengannya, berikut penjelasannya :

Sintesis, Transpot dan Ekskresi Kolesterol

Kolesterol adalah molekul biologis yang berperan sangat penting dalam sintesis membran sel, prekusor sintesis hormon steroid, hormon korteks adrenal dan sintesis asam- asam empedu dan vitamin D. Kolesterol terdiri atas high density cholesterol (HDL), low density cholesterol (LDL) dan trigliserida. HDL berperan dalam membawa kolesterol dari aliran darah ke hati. LDL berperan dalam membawa kolesterol kembali ke aliran darah. Kolesterol yang terdapat dalam tubuh dapat berasal dari makanan (eksogen) atau disintesis oleh tubuh (endogen).

          Kolesterol merupakan jenis lemak yang paling dikenal oleh masyarakat. Kolesterol merupakan komponen utama pada struktur selaput sel dan merupakan komponen utama sel otak dan saraf. Kolesterol merupakan bahan perantara untuk pembentukan sejumlah komponen penting seperti vitamin D (untuk membentuk & mempertahankan tulang yang sehat), hormon seks (contohnya Estrogen & Testosteron) dan asam empedu (untuk fungsi pencernaan ). Kolesterol tubuh berasal dari hasil pembentukan di dalam tubuh (sekitar 500 mg/hari) dan dari makanan yang dimakan. Pembentukan kolesterol di dalam tubuh terutama terjadi di hati (50% total sintesis) dan sisanya di usus, kulit, dan semua jaringan yang mempunyai sel-sel berinti. Jenis-jenis makanan yang banyak mengandung kolesterol antara lain daging (sapi maupun unggas), ikan dan produk susu. Makanan yang berasal dari daging hewan biasanya banyak mengandung kolesterol, tetapi makanan yang berasal dari tumbuh-tumbuhan tidak mengandung kolesterol.

  

1.        Biosintesis Kolesterol

Sintesis kolesterol di mulai dari perpindahan asetil-KoA dari mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom. Biosintesis kolesterol terjadi di 25 % di organ hati dan 10% di usus (Endo,at all,1976). Terdapat lima tahapan utama dalam biosintesis kolesterol yaitu:

a.           Mevalonat, yang merupakan senyawa enam-carbon, disintesis dari asetil KoA

          Sintesis kolsterol berlangsung dilur mitokondria. Pada mulanya, dua  molekul asetil KoA berkondensasi membentuk asetoasetik KoA dan reaksi kondensasi ini dikatalisis enzim sitosol tiolase. reaksi lain yang berlangsung di dalam hati, yaitu senyawa setoasetat yang dibuat di dalam mitokonsria dalam lintasan ketogenesis berdifusi ke dalam sitosol dan mungkin diaktifkan menjadi asetoasetil  KoA oleh enzim asetoasetil KoA sintetase, dengan menggunakan ATP dan KoA. Asetoasetil KoA berkondensasi dengan molekul asetil KoA berikutnya untuk membentuk 3-hidroksi-3-metilglutarin-KoA (HMG-KoA) dan reaksi kondensasi ini dikatalisis oleh enzim HMG-KoA sintetase. HMG-KoA diubah menjadi mevalonat dalam sebuah proses reduksi dua tahap oleh NADPH dengan dikatalisis oleh enzim HMG-KoA reduktase.

  

b.   Unit isoprenoid dinbentuk dari mevalonatmelalui pelepasan CO₂

          Mevalonat mengalami fosforilasi oleh AT untuk membentuk beberapa senyawa antara terfosforilasi aktif.Dengan bantuan reaksi dekarboksilasi terbentuk iso-pentenilpirofosfat.

c.           Enam unit isorenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk senyawa antara skualena

Tahap ini meliputi kondensasi tiga molekul isompentenilpirofosfat untuk membentuk farnesil pirofosfat. Proses ini terjadi lewat isomerisasi senyawa isopentenilpirofosfat yang meliputi pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk dimetilalil pirofosfat, kemudian diikuti oleh kondensasi dengan molekul isopentil pirofosfat lainnya hingga terbentuk senyawa antara geranil pirofosfat. Kondensasi selanjutnya dengan isopentenilpirofosfat membentuk farsenil pirofosfat. Dua molekul fernesil pirofosfat berkondensasi pada ujung irofosfat dalam sebuah reaksi yang meliputi pertama-tama eliminasi pirofosfat hingga terbentuk praskuelena pirofosfat dan kemudian diukuti oleh reduksi dengan NADPH yang disertai eliminasi radikal pirofosfat sisanya. Senyawa yang dihasilkan adalah skualena. Selanjutnya lintasan  trans-metilglukonat mengeluarkan dimetililpirofosfat dan mengembalikannya lewat trans-3metilglutakonat-KoA, menjadi HMG-KoA. Lintasan ini memegang peranan penting dalam keseluruhan laju sintesis kolesterol.

d.           Skualena mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk yaitu lanosterol

Skualena memunyai struktur yang sangat mirip dengan inti steroid. Sebelum terjadi penutupan cincin, skualena diubah menjadi skualena 2,3-dioksida oleh enzim oksidase dengan fungsi campuran di dalam reticulum endoplasma, yaitu enzim skualena epoksidase. Gugus metal pada C₁₄ dipindahkan kepada C₁₃, dan pada C₈ kepada C₁₄ ketika terjadi siklisasi yang dikatalisis oleh enzim oksidoskualena: lanosterol siklase.

e.           Kolesterol dibentuk dari lanosterol setelah melewati beberapa tahapan

              Dalam tahap ini terjadi pembentukan kolesterol dari lanosterol yang berlangsung di dalam reticulum endoplasma dan meliputi perubahan pada inti steroid serta rantai samping. Gugus metal pada C₁₄dioksidasi menjadi CO₂ untuk membentuk 14-desmetil lanosterol. Dua gugus metal pada C₄ dikeluarkan untuk memproduksi zimosterol. D^7,24-kolestadienol dibentuk dari zimosterol melalui pergeseran ikatan rangkap diantara C₈ dan C₉ ke posisi diantara C₈ dan C₇. Demosterol dibentuk pada titik ini oleh pergeseran ikatan rangkap dalam cincin B, untuk mengambil posisi diantara C₅ dan C₆, seperti halnya dalam kolesterol. Kolesterol dihasilkan ketika ikatan rangkap pada rantai samping direduksi. 

2.        Pengangkuan kolesterol

Kolesterol pada umunya ditemukan dalam bentuk teresterifikasi. Kolesterol diangkut dalam lipoprotein pada plasma. Ester kolesterol dalam makanan akan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas, yang kemudian bercampur dengan kolesterol bebas dari makanan dan kolesterol empedu sebelum diserap dari dalam usus bersama dengan unsure lipid lainnya. Senyawa ini bercampur dengan kolesterol yang disintesis dalam usus, kemudian disatukan ke dalam kilomikron. Dari kolesterol yang diserap, 80-90% akan mengalami esterifikasi dengan asam lemak rantai panjang di dalam mukosa usus. Ketika kilomikron bereaksi dengan lipoprotein lipase untuk membentuk sisa kilomikron, hanya sekitar 5% ester kolesteril yang hilang dan sisanya diambil oleh hati ketika sisa kilomikron bereaksi dengan reseptor apoE atau reseptor LDL dan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas, VLDL yang terbentuk dalam hati mengangkut kolesterol ke dalam plasma. Sebagian besar kolesterol dalam VLDL tertahan di dalam sisa VLDL (IDL) yang diambil oleh hati atau diubah menjadi LDL yang selanjutnya akan diambil oleh reseptor LDL dalam hati dan jaringan ekstrahepatic.

Akitivitas LCAT berkaitan dengan jenis HDL yang mengandung apoA-I. Dengan teresterifikasinya kolesterol dalam HDL, perbedaan gradient (konsentrasi) akan terjadi dan menarik kolesterol dari jaringan serta lipoprotein lainnya. Protein pemindah ester kolesteril akan memperlancar proses pemindahan ester kolesteril dari HDL ke VLDL, LDL dan dalam jumlah kecil kepada kilomikron. Protein ini memungkinkan pemindahan triasil gliserol ke arah yang berlawanan. Karena itu, protein tersebut menghilangkan inhibisi produk hasil aktivitas LCAT dalam HDL. Secara bersamaan, HDL2 yang kaya triasil gliserol, melepaskan muatan di dalam hati setelah bereaksi dengan enzim lipase hepatic kemudian didaur ulang sebagai HDL3.

 

3.        Ekskresi kolesterol

Kolesterol yang diekskresikan ke dalam empedu akan diserap kembali. Ekskresi garam empedu akan diserap kembali ke dalam sirkulasi porta, diambil oleh hati dan diekskresikan kembali ke dalam empedu. Garam empedu yang tidak diserap diekskresikan ke dalam feses.

Asam empedu primer disintesis dalam hati oleh kolesterol. Asam empedu ini adalah asam kolat (yang ditemukan dalam jumlah besar) serta asam kenodeoksikolat, dan keduanya dibentuk dari prazat yang sama di mana prazat ini sendiri berasal dari kolesterol.

Reaksi 7a-hidroksilasi pada kolesterol merupakan tahap pertama yang harus ada dalam biosintesis asam empedu, dan reaksi ini membatasi kecepatan dalam lintasan untuk sintesis asam empedu tersebut. Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim 7a-hidroksilase, yaitu suatu enzim mikrosomal. Reaksi 7a-hidroksilasi ini memerlukan oksigen NADPH serta sitokrom P450, dan tampaknya merupakan reaksi monooksigenase yang khas. Tahap hidroksilase berikutnya juga dikatalisis oleh enzim monooksigenase. Defisiensi vitamin C akan menggangu pembentukan asam empedu pada tahap 7a-hidroksilasi, dan menyebabkan penumpukan kolesterol serta aterosklerosis pada hewan marmut yang menderita penyakit skorburt.

Awal lintasan pada biosintesis asam empedu akan terbagi menjadi satu sublintasan yang meghasilkan kolil KoA yang ditandai oleh gugus ekstra a-OH pada posisi 12, dan lintasan lain yang menghasilkan kenodeoksikolil KoA. Di luar perbedaan ini, kedua lintasan meliputi reaksi hidroksilasi dan pemendekan rantai samping yang serupa, untuk menghasilkan struktur asam empedu yang khas dengan gugus a-OH pada posisi 3 serta 7 dan saturasi penuh pada inti steroid. Asam empedu primer ini memasuk empedu sebagai konyugat glisin atau taurin. Pada manusia rasio konyugat glisin terhadap taurin normalnya 3:1. Mengingat getah empedu mengandung kalium serta natrium dengan jumlah yang bermakna dan pHnya alkalis, maka diasumsikan bahwa asam empedu dan konyugatnya sebenarnya berbentuk garam karena itu geah empedu dunamakan garam empedu.

Sebagian dari asam empedu primer yang ada dalam usus mengalami beberapa perubahan selanjutnya oleh aktivitas bakteri intestinal. Perubahan ini mencakup reaksi dekonyugasi dan 7a-hidroksilasi, yang menghasilkan asam empedu sekunder, yaitu asam deoksikolat dari asam kolat, dan asam litokolat dari asam kenodeoksikolat.

Meskipun hasil pencernaan lemak, termasuk kolesterol, diserap dalam bagian 100 cm pertama usus halus, namun asam empedu rimer dan sekunder hampir tanpa terkecuali diserap di dalam ileum, dengan pengaliran sekitar 98-99% asam empedu yang diekskresikan ke dalam usus kembali ke hati lewat sirkulasi porta. Peristiwa ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik. Akan tetapi, asam litokolat tidak diserap kembali dalam jumlah yang berarti karena sifat tak larut yang dimilikinya.

Sebagian kecil garam empedu (mungkin hanya 400mg/hari) tidak ikut diserap dan dengan demikian dikeluarkan dari tubuh bersama feses. Meskipun jumlah ini sangat sedikit, namun lintasan tersebut merupakan lintasan utama untuk mengeluarkan kolesterol. Sirkulasi enterohepatik garam empedu terjadi begitu efisien sehingga tiap harinya depot asam empedu yang relative kecil (sekitar 3-5 gram) yang didaur melalui intestinum sebanyak 6-10 kali dengan jumlah kehilangan yang kecil dalam feses, yaitu kurang lebih sebanyak 1-2% per kali lintasan lewat sirkulasi enterohepatik. Namun demikian, setiap harinya, asam empedu dengan jumlah sama seperti jumlah yang hilang dalam feses akan disintesis dari kolesterol dalam hati, sehingga depot asam empedu dapat dipertahankan dengan ukuran yang tetap. Hal ini dicapai lewat system pengendalian umpanbalik.Tahap utama yang membatasi kecepatan reaksi biosintesis asam empedu terletak pada reaksi 7a-hidroksilasi, dan tahap tersebut dalam biosintesis kolesterol berada pada tahap HMG-KoA reduktase. Aktivitas kedua enzim ini sering mengalami perubahan yang sejajar, sehingga sulit dipastikan apakah penghambatan sintesis asam empedu pertama-tama terjadi pada tahap HMG-KoA reduktase atau pada reaksi 7a-hidroksilase. Kedua enzim memperlihatkan variasi diurnal serupa pada aktivitasnya. Induksi gen bagi 7a-hidroksilase oleh kolesterol dalam makanan dan supresinya oleh asam empedu pernah diperagakan. Dalam hal ini, kembalinya garam empedu ke hepar lewat sirkulasi enterohepatik merupakan pengendalian yang penting karena jika terganggu, proses ini akan mengaktifkan enzim 7a-hidroksilase. Enzim (di samping HMG-KoA reduktase) dapat dikendalikan oleh reaksi fosforilasi-defosforilasi yang kovalen. Berbeda dengan HMG-KoA reduktase, bentuk terfosforilasi itulah yang meningkatkan aktivitas kerja enzim 7a-hidroksilase.

Sekian Artikel dari saya semoga dapat bermanfat, dan mohon maaf bila ada kesalahan silahkan tulis di komentar. sekian terimakasih 

Baca Juga :

1. Laporan Mikromeritik Lengkap
2. Laporan Pengaruh Pelarut Campur Terhadap Kelarutan Zat (Lengkap)
3. Laporan Pengaruh Temperatur Terhadap Kecepatan Disolusi
4. Laporan Pengaruh Temperatur Terhadap Kelarutan Zat (Lengkap)
5. Laporan Uji Stabilitas Lengkap Farmasi
6. Laporan Viskositas Dan Reologi (Viskometer Brookfield) Lengkap

Share this post